同年五月，王邑、王寻率军西出洛阳，南下颍川（今河南禹县），与严尤、陈茂两部会合，迫使刘秀的部队从阳关（今河南禹县西北）撤回昆阳。昆阳汉军仅九千人，众恐不敌，欲弃城退守荆州故地。刘秀以“合兵尚能取胜、分散势难保全”为由，说服诸将固守昆阳。此时王莽军已逼近城北，刘秀率13名骑兵乘夜出城，赴定陵县、郾县调集援兵，后有步兵、骑兵一万七千精兵赴援昆阳。
王邑等人自恃兵力强大，扬言：“百万之师，所过当灭，今屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快耶！”王邑军向昆阳城发起进攻，并挖掘地道，制造云车。昆阳守军别无退路，坚守危城。此时王莽军久战疲惫，锐气大减。刘秀于六月一日率领步骑万余人驰援昆阳。刘秀亲率千余精锐为前锋，反复猛冲，斩杀王莽军千余人，汉军士气大振。随后又以勇士三千人，迂回到敌军的侧后，偷渡昆水（今河南叶县辉河），向王邑大本营发起猛烈的攻击。
王邑依旧轻敌，下令各营勒卒自持，不得擅自出兵，自行和王寻率及万人迎战，王邑兵马陷入困境，王寻战死，诸将未敢出援。昆阳守军见城外汉军取胜，乘势出击。王莽军大乱，纷纷夺路逃命，互相践踏，积尸遍野。此时突然大风飞瓦，暴雨如注，滍水暴涨，王莽军万余人涉水被淹死，滍水为之不流。新朝号称百万大军的主力覆灭于昆阳城下，三辅震动，新莽政权土崩瓦解。
更始元年九月，绿林军攻入长安，王莽死于混战之中，新朝覆灭。折叠出抚河北在昆阳之战中立下首功的刘秀则马不停蹄的南下攻城略地，此时一个噩耗传来，刘秀的长兄大司马刘演被更始帝所杀。哥哥无故被杀，对刘秀来说，无疑是一个莫大的打击，但是刘秀能强忍悲伤，益发谦逊，而且悲愤不形于色，正是彰显出了刘秀的韬光养晦、隐忍负重。为了不受更始帝的猜忌，他急忙返回宛城向刘玄谢罪，对大哥刘演部将不私下接触，虽然昆阳之功首推刘秀，但他不表昆阳之功，并且表示兄长犯上，自己也有过错。更始帝本因刘演一向不服皇威，故而杀之，见刘秀如此谦恭，反而有些自愧，毕竟刘秀两兄弟立有大功，故刘秀不但未获罪，反而得封武信侯。刘秀回到宛城并受封武信侯后不久，在宛城即迎娶了他思慕多年的新野豪门千金—阴丽华。[
但是，刘秀心里明白，即便是一时让更始帝不猜疑自己，以后也可能会得到与兄长刘演一样的下场，毕竟自己声名远播、功高震主。
当时新莽王朝虽然覆灭，但是河北（黄河以北）各州郡都在持观望态度，未曾归附更始政权，赤眉军在山东发展迅速、声势日益壮大，还有“河北三王”、铜马、尤来、隗嚣、公孙述等等割据势力，刘赐对刘玄说：“刘秀是去河北招抚的最佳人选。并且河北一带只能是刘秀去才合适。”再说，能不能摆平河北，决定更始政权的命运。
当时南方流行一个童谣：“得不得，在河北。”可是以大司马朱鲔为代表绿林军出身的将领强烈反对刘秀出巡河北。当初刘玄杀刘演，就是朱鲔和李轶的强烈提议，朱鲔他们不让刘秀去的原因很简单，不是他没有能力，而是他的能力太强了。刘玄很为难，朱鲔这边的反对意见也是很有道理的，让他去，刘秀势力壮大，太危险，不让他去，河北的招抚工作做不好，更危险。
就在刘玄犹豫不决的时候，冯异给刘秀出了一条锦囊妙计，冯异劝刘秀，一定要 想办法巴结左丞相曹竟，刘秀听从了冯异的建议，“厚结纳之”。
河北定基。更始元年（公元23年）十月，更始帝刘玄遣刘秀行大司马事北渡黄河，镇慰河北州郡。路上，刘秀的挚交邓禹杖策北渡，追赶上刘秀，对刘秀言刘玄必败，天下之乱方起，劝刘秀“延揽英雄，务悦民心，立高祖之业，救万民之命，以公而虑，天下不足定也！”邓禹的话，正合刘秀的心意。刘秀到河北后不久，前西汉赵缪王之子刘林即拥戴一个叫做王郎的人在邯郸称帝，而前西汉在河北的另一王室、广阳王之子刘接也起兵相应刘林。一时间，刘秀的处境颇为艰难，甚至有南返逃离河北之心，幸得上谷、渔阳两郡的支持，尤其是上谷太守耿况之子、少年英雄耿弇，一身豪气，对刘秀言道：“渔阳、上谷的突骑足有万骑，发此两郡兵马，邯郸根本不足虑”。
刘秀高兴的指着耿弇道：“是我北道主人也”。不久刘秀率军在更始帝派来的尚书令谢躬和真定王刘杨的协助下，攻破了邯郸，击杀了王郎等人。值得一提的是，为了促成和真定王刘杨的联盟，刘秀亲赴真定王府，以隆重的礼仪迎娶了刘杨的外甥女——郭圣通，此时距刘秀在宛城迎娶阴丽华尚不足一年。见刘秀在河北日益壮大，更始帝极为不安，他遣使至河北，封刘秀为萧王，令其交出兵马，回长安领受封赏，同时令尚书令谢躬就地监视刘秀的动向，并安排自己的心腹谢躬做幽州牧，接管了幽州的兵马。刘秀以河北未平为由，拒不领命，史称此时刘秀“自是始贰于更始”。
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